Umfassend überarbeitet präsentierten sich die Modelle der Mercedes-Benz R-Klasse auf der New York International Auto Show im März 2010. Das 2005 eingeführte, innovative Fahrzeugkonzept des sogenannten „Grand Sports Tourer“, charakterisiert durch die Kombination von üppigem Raumangebot, hoher Variabilität und Limousinen-artiger Fahrdynamik, war vom Publikum weniger positiv aufgenommen worden als erwartet. Als eines der ersten Crossover-Fahrzeuge auf dem Automobilmarkt, das die Möglichkeiten dieses neuen Genres voll auslotete, traf die R-Klasse, trotz ihrer unumstrittenen Qualitäten, nicht überall auf Verständnis. Die größte Offenheit wurde dem „Grand Sports Tourer“-Konzept noch in den USA entgegengebracht, wo die Baureihe 251 nach wie vor im Mercedes-Benz Werk Tuscaloosa/Tennessee vom Band lief. Später übernahm China die Rolle als Zielmarkt.
Die breit angelegte Modellpflege strebte äußerlich durch eine neugestaltete, prägnantere Fahrzeugfront eine nähere optische Verwandtschaft zu den Mercedes-Benz Limousinen an. Antriebseitig stand dagegen eine aktualisierte Motorenpalette mit optimierten Dieselaggregaten im Mittelpunkt. Bei gleicher Gelegenheit wurde auch die Variantenvielfalt des Modellangebots gestrafft.
Im Bereich der Dieselmodelle standen zum Zeitpunkt der Markteinführung im Herbst 2010 drei unterschiedlich konfigurierte V6-Triebwerke der Motorenfamilie OM 642 zur Wahl. Wie zuvor bildete die 140 kW/190 PS starke Version im nur mit kurzem Radstand von 2980 mm und ausschließlich heckgetrieben verfügbaren R 300 CDI BlueEFFICIENCY den Einstieg ins R-Klasse Programm. Darüber rangierte der in kurzer oder langer (Radstand 3215 mm) Ausführung erhältliche R 350 CDI 4MATIC. Dessen Antriebsaggregat leistete nun nicht mehr, wie zuvor, 165 kW/224 PS, sondern war auf 195 kW/265 PS justiert worden. Dies führte zu merklich verbesserten Fahrleistungen mit einer auf 235 km/h gesteigerten Höchstgeschwindigkeit und weiter verbesserter Spurtstärke. Die Zeit für den Standardsprint auf 100 km/h sank auf 7,6 Sekunden für die Kurz- und 7,7 Sekunden für die Langversion.
Eine Sonderrolle als technologischer Vorreiter in puncto nachhaltiger Reduzierung von Abgasemissionen spielte, wie schon bisher, der R 350 BlueTEC 4MATIC. Das Modell war ab 2008 unter der Bezeichnung R 320 BlueTEC nur auf den nordamerikanischen Märkten erhältlich gewesen, bevor es 2009 unter der nun aktualisierten Modellbezeichnung auch in Europa angeboten wurde. Der 3,0-Liter-V6 des R 350 BlueTEC 4MATIC entstammte ebenfalls der Motorenbaureihe OM 642 und erfüllte durch den Einsatz der AdBlue- Technologie bereits die Bestimmungen der erst ab 2014 Geltung erlangenden Abgasnorm Euro 6. Das Leistungsvolumen präsentierte sich unverändert mit 155 kW/211 PS, und durchschnittliche Kraftstoff-Normverbrauchswerte von 8,4 bis 8,5 Liter pro 100 km demonstrierten, dass höchste Verbrauchsökonomie bei geringstmöglichen Schadstoffemissionen auch im Segment großformatiger Multifunktions-Pkw realisierbar war.
Bei den Otto-motorisierten Antriebsaggregaten ergaben sich durch die Modellpflege zunächst keine Veränderungen. Nach wie vor versorgte der 170 kW/231 PS starke 3,0-Liter-V6 der Baureihe M 272 das mit beiden Radstandvarianten, aber ausschließlich heckgetrieben verfügbare Benziner-Einstiegsmodell R 300 mit Vortrieb. Die mittlere Leistungsstufe deckte weiterhin der R 350 4MATIC ab, dessen ebenfalls zur Motorenfamilie M 272 gehörender V6 mit 3,5 Liter Hubraum aufwartete und 200 kW/272 PS bereitstellte. Nach der kurzen Verweildauer der AMG Versionen im R-Klasse Programm kam dem mit kurzem und langem Radstand angebotenen R 500 4MATIC unverändert die Rolle als Spitzenmodell zu. Dank seines 5,5 Liter Hubraum messenden V8 mit 285 kW/388 PS waren hier sportwagenmäßige Fahrleistungen garantiert.
Alle Motorisierungsvarianten der aktualisierten R-Klasse waren auch nach der Modellpflege zunächst serienmäßig mit dem 7-stufigen Automatikgetriebe 7G-TRONIC ausgestattet. Es wurde in überarbeiteter Ausführung eingesetzt und agierte mit reduzierter innerer Reibung, einem neuen Drehmomentwandler mit schlupfreduzierter Wandlerüberbrückung sowie einer Standabkopplung in Fahrstufe D merklich effizienter als zuvor und trug damit zur weiteren Reduzierung des Kraftstoffverbrauchs bei.
Im Hinblick auf das modernisierte äußere Erscheinungsbild der R-Klasse Modelle verhalf insbesondere die modifizierte Linienführung der Frontpartie den Fahrzeugen zu einem prägnanteren Auftritt. Motorhaube, Kotflügel, Kühlergrill, Kühlermaske sowie die Scheinwerfer und der Stoßfänger mit Chromunterschutz zeigten sich neu gestaltet und bildeten nun eine stilistisch harmonischere Einheit als zuvor. Weitere Akzente setzten geänderte Außenspiegelgehäuse, ein frisches Design der in den Größen 17 bis 21 Zoll lieferbaren Leichtmetallräder sowie der Heckbereich. Hier fielen eine neue Stoßfängerverkleidung, geänderte Leuchteinheiten und die integrierten Endrohrblenden der Abgasanlage in den Blick.
Der Nimbus der R-Klasse als – neben dem Van-Modell Viano – geräumigste und variabelste Baureihe der gesamten Mercedes-Benz Pkw-Palette blieb selbstverständlich auch nach der Modellpflege unangetastet. Der Innenraum erlaubte flexible Konfigurationen von bis zu sieben Sitzplätzen, während das Gepäckabteil im Kurz-Modell bis zu 1950 Liter und im Lang-Modell bis zu 2385 Liter Stauraum bot. Neue Materialien und Farbwelten machten das Ambiente im Interieur jedoch noch wertiger und attraktiver. Unter anderem waren nun auf Wunsch zweifarbige Innenraumausstattungen und extravagante Zierteile aus Eukalyptus-, Wurzelnuss- oder Pappelholz spezifizierbar.
Dem eigentlichen Daseinszweck sämtlicher R-Klasse Modelle, dem möglichst komfortablen und sicheren Reisen, entsprach die umfangreiche Serienausstattung. Dazu zählten, neben einer Vielzahl anderer Merkmale, zum Beispiel die Klimatisierungsautomatik THERMATIC, das Telematiksystem Audio 20, das vorausschauende Insassenschutzsystem PRE-SAFE, eine Ausstattung mit acht Airbags und crashaktiven NECK-PRO-Kopfstützen, ein Reifendruckverlust-Warner sowie das Adaptive Bremslicht. Darüber hinaus waren sämtliche Modellversionen nach Wunsch mittels weiterer Sicherheits- und Komfortextras individuell zu konfigurieren. Optional zur Wahl standen unter anderem der Abstandsregel-Tempomat DISTRONIC, der Totwinkel-Assistent, die Luftfederung AIRMATIC mit Adaptivem Dämpfersystem ADS, die Sprachbedienung LINGUATRONIC, noch höher spezifizierte Infotainmentsysteme wie Audio 50 APS oder COMAND APS sowie eine Rückfahrkamera.
Wie bisher, waren zusätzlich vier Ausstattungspakete erhältlich, die beliebte Optionen zusammenfassten. Dabei sorgten ein Chrom-Paket Exterieur sowie ein darauf aufbauendes Sport-Paket Exterieur für optische Akzentsetzungen im äußeren Erscheinungsbild der R-Klasse. Der Innenraum ließ sich ebenfalls durch ein Sport-Paket Interieur oder alternativ ein AMG Sport-Paket Interieur weiter aufwerten. Letzteres beinhaltete unter anderem Sportsitze in Nappaleder-Ausführung.
Zu haben waren die aktualisierten R-Klasse Modelle zu Brutto-Listenpreisen, die trotz zahlreicher Verbesserungen nur um etwa 5 % über denen ihrer Vorgänger lagen. So wurden für den heckgetriebenen R 300 CDI BlueEFFICIENCY 50.922,00 Euro fällig, während für einen R 350 BlueTEC 4MATIC nun 60.809,00 Euro berechnet wurden. Im Vergleich zu einem ebenfalls mit langem Radstand ausgestatteten R 350 CDI 4MATIC war der Aufschlag für dessen aufwändige Abgastechnologie in etwa gleichgeblieben. Preisgünstigstes Modell der Palette blieb der heckgetriebene Benziner R 300, der mit kurzem Radstand 50.099,00 Euro und mit langem 51.884,00 Euro kostete. Das Spitzenmodell R 500 4MATIC wurde in der Preisliste mit 74.256,00 Euro ausgewiesen.
Das Jahr 2011 brachte dann noch zwei weitere substanzielle technische Veränderungen innerhalb der Modellpalette. Diese sorgten dafür, dass die Fahrzeuge auf dem neuesten Stand blieben. Zum einen wurden im Frühjahr der R 300 CDI BlueEFFICIENCY sowie der R 350 CDI 4MATIC mit der weiterentwickelten Wandlerautomatik 7G-TRONIC PLUS versehen, von deren Einführung zu dieser Zeit auch andere Mercedes-Benz Pkw-Baureihen profitierten. Die jüngste Generation der 7-stufigen Automatik wartete mit weiter verkürzten Schaltzeiten und weicheren Schaltvorgängen auf und optimierte damit den Schalt- und Geräuschkomfort.
Zum anderen löste im Herbst des Jahres der R 350 4MATIC BlueEFFICIENCY seinen Vorgänger R 350 4MATIC ab. Der Triebstrang des Benziners bestand nun aus einem 3,5-Liter-V6 der Motorenbaureihe M 276 samt daran gekoppelter 7G-TRONIC PLUS Automatik. Das neue Aggregat war mit einer strahlgeführten Benzin-Direkteinspritzung mit Piezo-Injektoren ausgestattet, die nicht nur zu einer namhaften Leistungssteigerung auf 225 kW/306 PS beitrug, sondern auch zu beträchtlichen Einsparungen im Kraftstoff-Normverbrauch. Durchschnittlich lag dieser, statt wie zuvor bei 11,6 bis 11,9 Liter, jetzt nur noch bei 10,0 bis 10,1 Liter auf 100 km – das entsprach einer Reduzierung um etwa 15 %.
Als Brutto-Listenpreis für den allradgetriebenen, aber deutlich effizienzgesteigerten 3,5-Liter-Benziner standen 58.310,00 Euro in kurzer und 60.095,00 Euro in langer Ausführung zu Buche.
Zwar wurden die Fahrzeuge der R-Klasse weiterhin im US-amerikanischen Mercedes-Benz Werk Tuscaloosa/Alabama gefertigt, doch brachte das Jahr 2012 mit Blick auf die Zukunft der Baureihe hier tiefgreifende Einschnitte. Nachdem sich die Absatzzahlen auf den traditionellen Märkten Nordamerika und Europa nicht hatten konsolidieren können, nahm man die Baureihe 251 dort im Lauf des Jahres aus dem Programm und konzentrierte sich stattdessen auf den sich langsam formierenden, vielversprechenden chinesischen Markt. Das nach wie vor ungewöhnliche Konzept der R-Klasse stieß vor Ort auf beachtliches Interesse. Mit eigens konfigurierten und leicht adaptierten Modellen, dem Otto-motorisierten R 320 4MATIC mit langem Radstand und dem R 400 4MATIC, ebenfalls in langer Ausführung, gelang es, die Produktion der Baureihe 251 bis zum Herbst 2017 aufrechtzuerhalten.
Insgesamt verließen zwischen 2005 und 2017 nicht ganz 220.000 Einheiten der R-Klasse das US-amerikanische Mercedes-Benz Werk; rund 45.000 davon entfielen allein auf die beiden in der Hauptserie zwischen 2014 und 2017 gefertigten China-Versionen. Bis zum 2013 erfolgten Produktionsstopp für die klassischen Märkte hatte sich dort die Dominanz der mit langem Radstand versehenen Versionen ebenso fortgesetzt wie die eines speziellen Modells: Mit kumuliert etwas über 68.000 Fahrzeugen profilierte sich der Benziner R 350 4MATIC als absolute und unangefochtene Nummer eins der Fertigungsstatistik. Ihm folgten mit rund 25.000 Einheiten das heckgetriebene Einstiegsmodell R 280, ab Anfang 2009 als R 300 bezeichnet, sowie der Diesel-motorisierte R 320 CDI 4MATIC, später R 350 CDI 4MATIC, von dem mit kurzem Radstand knapp 15.000 Fahrzeuge und mit langem rund 16.500 Einheiten gebaut wurden.