Im August 1965 wurde mit den Typen 250 S, 250 SE und 300 SE eine neue Modellgeneration der Oberklasse präsentiert, die die Nachfolge der Heckflossen-Typen 220 Sb, 220 SEb und 300 SE antreten sollte. Allen drei Modellen gemeinsam war eine von Paul Bracq gezeichnete Karosserie, deren klare Linienführung auf modisches Beiwerk verzichtete und mit ihrer zurückhaltenden Eleganz auch heute noch zeitlos wirkt. Hinsichtlich ihres technischen Konzepts entsprachen die neuen Typen weitgehend ihren Vorgängermodellen. Neu waren außer der Karosserie die beiden 2,5-l-Motoren, die man aus den entsprechenden 2,2-l-Aggregaten durch Aufbohren und Vergrößerung des Hubs entwickelt hatte; bei der Einspritzversion wurde anstelle der Zweistempelpumpe nun eine Sechsstempel-Einspritzpumpe verwendet. Im Gegensatz zu seinem Vorgängermodell war der neue 300 SE nicht mehr mit Luftfederung ausgerüstet. Dafür hatte er, wie auch die beiden 2,5-l-Typen, eine hydropneumatische Ausgleichfeder an der Hinterachse erhalten, die anstelle der seitherigen Schraubenfeder montiert war und das Niveau des Aufbaus unabhängig von der Beladung konstant hielt.
Im März 1966 wurde die Modellpalette um den Typ 300 SEL erweitert, der einen gegenüber dem Basismodell um 100 mm verlängerten Radstand aufwies. Der Raumgewinn kam dabei ausschließlich dem Fußraum im Fond und der Einstiegsbreite der Fondtüren zugute. Wie bei seinem direkten Vorgänger mit gleicher Typenbezeichnung, gehörte auch beim neuen 300 SEL Luftfederung zur Serienausstattung. Werksintern waren die Typen mit konventioneller Federung in der Baureihe W 108 zusammengefaßt, der luftgefederte 300 SEL wurde jedoch unter der Bezeichnung W 109 einer eigenständigen Baureihe zugeordnet.
In den Jahren 1966 und 1967 entstanden in Sindelfingen zwei ganz besondere Varianten des 300 SEL - beide waren nicht für die Serienfertigung vorgesehen und wurden speziell für den Vatikan entwickelt. Im Juni 1966 wurde ein Landaulet mit normalem Radstand fertiggestellt, das sich von der Serienlimousine durch einen einzelnen Sessel im Fond sowie das bis zur Vorderkante der Fondtüren reichende Landaulet-Verdeck unterschied. Fast ein Jahr später, im Mai 1967, kamen zwei identische sechssitzige Limousinen zur Auslieferung, die auf einer um 650 mm verlängerten Bodengruppe aufgebaut waren und über modifizierte Fondtüren sowie zwei Klappsitze im Fond verfügten. Während das Landaulet neben dem 600er als Zweitwagen für den Papst selbst fungierte, wurden die Pullman-Limousinen vom Vatikan zur Beförderung seiner Gäste eingesetzt.
Die Produktion der Modelle 250 SE und 300 SE endete mit Beginn des Jahres 1968; als Nachfolger wurden im Januar die Typen 280 S und 280 SE vorgestellt, die sich nur in der Motorisierung und in Ausstattungsdetails von ihren Vorgängern unterschieden. Der neu entwickelte 2,8-l-Sechszylindermotor leistete in der Vergaserversion 140 PS und mit Benzineinspritzung 160 PS. Eine leistungsgesteigerte Version des Einspritzmotors mit 170 PS wurde nicht nur in den 280 SL eingebaut, sondern kam - ebenfalls ab Januar 1968 - auch im 300 SEL zum Einsatz, wo er den seitherigen 3,0-l-Leichtmetallmotor ersetzte.
Spitzenmodell der Modellreihe wurde im März 1968 der Typ 300 SEL 6.3, der über den V8-Motor und das Automatikgetriebe des 600ers verfügte und damit das Leistungspotential hochkarätiger Sportwagen erreichte. Seine Vorstellung auf dem Genfer Salon war eine Sensation, zumal es im Vorfeld keinerlei Andeutungen gegeben hatte. Von außen war der 6.3 nur an den breiteren Reifen, den Halogen-Doppelscheinwerfern und den zusätzlichen Weitstrahlern zu erkennen. Obwohl er über 10.000,- DM mehr kostete als ein 300 SEL und mehr als doppelt so teuer war wie der 280 SE, stieß der 300 SEL 6.3 auf lebhaftes Interesse und wurde in einer Stückzahl von 6.526 Einheiten produziert.
Im Herbst 1969 wurde der 300 SEL mit 2,8-l-Sechszylindermotor vom Typ 300 SEL 3.5 abgelöst, dessen Antriebsaggregat ein völlig neu konstruierter "kleiner" V8-Motor mit 3,5 l Hubraum und 200 PS war. Ab März 1971 kam dieser Motor auch in den Typen 280 SE 3.5 und 280 SEL 3.5, die über konventionelle Stahlfederung verfügten, zum Einsatz. Der 280 SE mit Sechszylindermotor war auch weiterhin erhältlich, während der 280 SEL zugunsten des Achtzylindermodells aus dem Programm genommen wurde. Ausschließlich für den nordamerikanischen Markt hatte man parallel zum 3,5-l-V8-Motor eine leistungsstärkere Variante mit 4,5 l Hubraum entwickelt, die ab Mai 1971 in den Exportmodellen 280 SE 4.5, 280 SEL 4.5 und 300 SEL 4.5 ausgeliefert wurde.
Als besondere, nicht auf dem freien Markt angebotene Modellvariante der Baureihe 108/109 entstand 1971 die Sonderschutz-Ausführung des 280 SEL 3.5. Nachdem seit der Fertigstellung der beschußgesicherten 600 Pullman-Limousine im Juni 1965 keine sondergeschützten Fahrzeuge bei Daimler-Benz produziert worden waren, ging der Anstoß zur Entwicklung dieser Variante von mehreren Bundesbehörden aus. Durch Überfälle, die im Jahre 1970 auf Diplomaten in Lateinamerika verübt wurden, sah sich das Auswärtige Amt veranlaßt, die Dienstwagen verschiedener Missionschefs besonders zu sichern. Das Ergebnis dieser Bemühungen war der sondergeschützte Typ 280 SEL 3.5, der zwischen Mai 1971 und September 1972 in 28 Exemplaren produziert und an die besonders gefährdeten Auslandsvertretungen der Bundesrepublik geliefert wurde.
Die Produktion der insgesamt sehr erfolgreichen Baureihe W 108/109 endete im September 1972. Als Nachfolger fungierten die "S-Klasse" Modelle der Baureihe 116.